食品成分有効性評価及び健康影響評価プロジェクト解説集
2004/11/04

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コラーゲンの安全性と機能性

石見 佳子 (国立健康・栄養研究所 食品表示分析・規格研究部)


1.コラーゲンとは

 コラーゲンは、皮膚、血管、腱、歯など殆どの組織に存在する繊維状のタンパク質で、からだを構成する全タンパク質の約30%を占めています(図1)。

 全コラーゲン量の40%は皮膚に、20%は骨や軟骨に存在しており、その他血管や内臓など全身に広く分布しています。コラーゲンを産生する主な細胞は、皮膚に存在する繊維芽細胞、軟骨に存在する軟骨細胞、骨を形成する骨芽細胞などです。コラーゲンはこれらの細胞から分泌されたのち、細胞の間を埋めて他の糖タンパク質とともに細胞間マトリクスを形成しています(図2)。

 私達の身体は60兆個以上の細胞から構成されていますが、細胞や細胞が構成している臓器は細胞外マトリクスにより正しく形作られています。コラーゲンはこの細胞外マトリクスを構成しているタンパク質です。また、細胞の足場となり、その増殖や機能の維持に役立っています。軟骨や骨では基質タンパク質の構成成分として重要な役割を果たしています。
 コラーゲンは3本の分子量95,000のポリペプチド鎖(ペプチドとはアミノ酸が2〜50個結合したもので、アミノ酸が50個以上結合したものをポリペプチドと言います)が右巻きに絡み合った3本鎖の構造をしています(図3)。

 ポリペプチド鎖はα鎖とよばれ、1巻3つのアミノ酸の繰返し構造を持つ左巻きらせん構造をしています。ポリペプチド鎖は3つのアミノ酸毎にグリシンを含み[グリシン-X-Y]、Xはプロリンが、Yはプロリンまたはヒドロキシプロリンである割合が高いのが特徴です。プロリンとヒドロキシプロリンの構造の非柔軟性がコラ-ゲンの硬さを生み出しています。ヒトのコラーゲンは、約30種の異なるポリペプチド鎖の組み合わせにより19種類の型が存在します。 骨と皮膚のコラーゲンは I型で、軟骨のコラーゲンはII型です。


2.コラーゲンはどのようにして合成されるの?

 1本のポリペプチド鎖は細胞内で分子量12万のプロα鎖として合成され、プロリンがヒドロキシル化と糖付加を受けてから3本鎖のプロコラゲンとして細胞外へ分泌されます。その後、細胞外でプロコラゲンペプチダーゼによって末端の数個のアミノ酸が切断されてトロポコラゲンとなり、凝集して繊維を作り、さらにコラーゲン分子内および分子外で補強(架橋と言われています)が行われ、成熟コラーゲン繊維となります(図4)。

 プロリンのヒドロキシル化には還元剤としてビタミンCが必要で、ビタミンCが欠乏するとコラーゲン合成に異常をきたし、皮膚や血管に障害をもたらします。これが壊血病です。また、プロコラゲンペプチダーゼ活性が低い場合も結合組織に異常が生じることが分かっています(1,2)。


3.骨および軟骨組織におけるコラーゲンの役割

 骨は単なる身体を支える支持組織ではなく、生体のカルシウムの代謝を調節している重要な器官です。血液中のカルシウム濃度が下がると直ちに骨からカルシウムを溶出して、身体の機能を正常に保ちます。骨では常に破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成が起っており(リモデリング)、全身の骨が造り替えられています。
骨は骨基質にミネラル(リン酸カルシウムの結晶)が沈着して形成されます(図5)。

 骨基質はコラーゲンと非コラーゲン性タンパク質で構成されていますが、骨基質の約90%がコラーゲンで、残りの10%がオステオカルシン、オステオネクチン、オステオポンチンなどの非コラーゲン性タンパク質です。この骨基質にリン酸カルシウムの結晶(ハイドロキシアパタイト)が沈着(石灰化といいます)して骨組織が形成されます。コラーゲンは骨の石灰化の基質として重要な役割をしていますが、I型コラーゲンからなる組織は骨と歯の象牙質だけであることから、基質が高純度のI型コラーゲンであることが、石灰化の必要条件であると考えられます。一方、非コラーゲンタンパク質もコラーゲンと複合体を形成していることから、実際はこの複合基質にリン酸カルシウムの沈着が起って骨組織が形成されます(3)。
 さらにコラ−ゲンには骨芽細胞および未分化の前骨芽細胞の増殖分化の足場としての役割があります(4-12)。コラーゲンは、細胞表面にある細胞の接着に関与する細胞接着分子(インテグリン)と結合し細胞内シグナルを活性化します(13)。また、未熟な骨芽細胞をコラーゲンゲル内で培養すると増殖と分化が促進されることが報告されています(14,15 )。
 最近、ある種のコラーゲンペプチドが神経伝達ペプチドであるサブスタンスP(以下SP)のレセプターと親和性を持つこと、SPレセプターが骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞にも存在し、SPが骨代謝回転を亢進させること、コラーゲンペプチドがSPの作用を代替すること等が報告されています。 (16-18)。このようにコラーゲンぺプチドの骨における作用は古くて新しいトピックスであるといえます。
 一方、コラーゲンの分子内に異常が生じるとコラーゲンの3重鎖構造が破錠して骨が脆弱化し骨形成不全症を引き起こします。この病気は主にコラーゲン遺伝子の異常によって発症する疾患です(19)。
 軟骨は軟骨細胞と軟骨基質で構成されています。軟骨基質は高分子のプロテオグリカンとII型コラーゲンから出来ています。プロテオグリカンは1本の芯となるタンパク質にコンドロイチン硫酸やケラタン硫酸などのグリコサミノグリカンが結合した糖タンパク質です。コラーゲン繊維は支持体としての役割の他に、軟骨細胞の伸展、増殖および分化を決定する重要な役割を果たしています。
 軟骨の組織内には血管やリンパ管が存在しないのが特徴です。軟骨は特有の弾力と硬さを持っているため、圧力に対して抵抗力を持っています。関節軟骨が加齢や摩擦により質的、量的に変化し、炎症を起こしてしまった状態が変形性関節症です。


4. ゼラチンといわゆる健康食品としてのコラーゲンペプチド

 コラーゲンはゼラチンやにかわの原料であり、古くから食材として利用されています。コラーゲンは熱によって溶ける性質を持っていますので、私達は皮や骨付きの肉、皮の煮込みや豚骨スープ、魚の煮汁(煮こごり)などの料理から日常的に気付かないうちにコラーゲンを摂取しています(図6)。


 コラーゲンが熱によって変成したものがいわゆるゼラチンです。ゼラチンをさらに加水分解して分子量を数千程度まで小さくしたものがコラーゲンペプチドで、近年いわゆる健康食品の素材として利用されています(図7)。

 ゼラチンやコラーゲンペプチドは、胃や腸内に存在するタンパク質分解酵素によって消化され、吸収されます。一方、コラーゲンは自体は3重らせん構造を持ち、さらに繊維を形成していますので通常の消化酵素では分解されず、コラゲナ−ゼという特別な酵素でしか分解されません。
 コラーゲンの効用としては、骨・関節疾患に伴う症状の緩和、骨形成促進作用、美容効果などが標榜され、常に売れ筋ランキングの上位に位置しています。また、ひざ関節を使うアスリート選手にも人気が高いようです。私達が行った調査では、現在市場に出回っているコラーゲンを含む健康食品は約30品目で、1日あたりの摂取目安量は0.1-10gと幅がありました。けれども、その有効性と安全性については、科学的に十分に検討されているとはいえないのが現状です。


5. コラーゲンの機能性

 既に述べましたように、コラーゲンは私達の身体を構成する重要なタンパク質ですから、日常の食生活で常に補給する必要があります。けれども、いわゆる健康食品に利用されているコラーゲンに標榜されている様な効果が本当にあるのでしょうか?そこで次にコラーゲンの機能性について調べてみました。

・ 腸管でのコラーゲンペプチドの吸収と体内におけるその動き
 通常タンパク質はアミノ酸まで分解された後、腸管で吸収されると考えられています。一方、コラーゲンペプチドは、大きな分子量のまま吸収されるという動物実験の報告があります。Oesserらは、マウスに放射性同位元素で標識したコラーゲンペプチドを経口摂取させ、吸収されたコラーゲンペプチドを調べたところ、摂取された放射性同位元素の95%が12時間以内に吸収されること、また、放射性同位元素は皮膚、肝臓、腎臓、脾臓、筋肉、軟骨など全身で検出されましたが、特に軟骨では対照群に比べて2倍量が検出されたということです。さらに、マウスの腸管を取り出し、翻転腸管法によってコラーゲンペプチドの吸収を調べたところ、分子量が大きいペプチドも吸収されたと報告しています(分子量250-15,000 Da;アミノ酸にすると2-150個)(20)。近年、比較的大きな分子量のペプチドが腸管から吸収されるという報告がありますが、このメカニズムとして、ある特定の信号となるペプチドを持つタンパク質は、大きな分子量のまま吸収されること、また分子量の大きなペプチドは、細胞間の隙間から吸収される可能性などが考えられています。しかし、これはあくまで動物から摘出した腸管における試験結果であり、これが直ちにヒトが摂取した場合のコラーゲンペプチドの吸収と代謝に結びつくものではありません。

・コラーゲンの栄養価
 コラーゲンのアミノ酸組成はグリシンが50%、プロリンとヒドロキシプロリンが21%、アラニンが11%であり、必須アミノ酸はごく僅かしか含まれていないことから、ゼラチンやコラーゲンぺプチドは栄養学的には価値のないものとして扱われてきました。

・美容効果
 コラーゲンは皮膚に最も多く存在していますが、紫外線、電離放射線、オゾンなどによって発生する活性酸素により質、量ともに変化します。また加齢により繊維芽細胞による合成が低下してしまうため、分解される量が合成される量を上回り、その結果として、しわやしみが発生していわゆる皮膚の老化が起ります。皮膚の老化は、角質層の劣化とともに真皮の細胞外基質であるコラーゲンやエラスチン量の低下とコラーゲン繊維束の分解によって起こります。コラーゲンは皮膚に塗布することによって、外部からの刺激を緩和したり、水分を保つことは可能です。一方、コラーゲンを摂取することによって、コラーゲンの原料となるアミノ酸やペプチドを補給することは出来ますが、実際に皮膚の状態を改善する効果があるかについては、科学的に十分に証明されているわけではありません(図8)。

・関節疾患

変形性関節症(Osteoarthritis:OA)
 変形性関節症は中高年者の関節疾患の中で最も発生頻度の高い疾患の一つで、特に膝関節や股関節に頻発することから、発症により日常生活の質が著しく低下してしまいます。危険因子としては、加齢、肥満、性別、遺伝的素因、関節の繰り返し使用、外傷などがあげられます。我が国ではその患者数は300-400万人といわれています。変形性関節症では関節軟骨の変性と磨耗が原因で滑膜炎が発症し、関節には水腫が多く認められます。治療にはステロイドなどの抗炎症薬の他に、ヒアルロン酸ナトリウムやコンドロイチン硫酸ナトリウムなどの軟骨基質の構成成分となる薬が使用されます。一方、いわゆる健康食品の中にも、グルコサミンやコンドロイチン、コラーゲンなど関節炎を改善する効果を標榜または暗示させる食品が市販されています。
 変形性関節症に伴う諸症状が、コラーゲンペプチドの摂取により改善されるという報告は多くはありませんが、ドイツで行われた臨床試験では、52名の変形性関節症の患者に1日あたり10gのコラーゲンペプチドを二重盲験法によって2ヶ月間投与し、対照群と比較したところ、患者の半数に改善効果が認められたということです(21,22)。また、この臨床試験では、胃の膨満感と異常な味覚以外には特に副作用は認められなかったということです(23)。既に行なわれている多くの臨床試験では、コラーゲンの摂取による副作用は特に認められていません。一方、米国、英国及びドイツの患者を対象とした臨床試験では、6ヶ月間、1日10gのコラーゲンペプチドを摂取しても変形性関節症に伴う痛みに対しては改善効果が認められない事が明らかにされました。ただ、ドイツ人に限っては統計的に有意な差が認められたということです。日本では、健食品として摂取したコラーゲンの関節炎に対する改善効果に関しては、まだ十分な科学的データが得られていないのが現状です。

慢性関節リウマチ(Rheumatoid Arthritis:RA )
 慢性関節リウマチは免疫系の異常により関節の滑膜細胞が増殖し、骨・軟骨破壊を伴った関節炎を起こす自己免疫疾患です。病因としては、遺伝要因と環境要因があり、これらが複雑に絡んで炎症反応を誘導していると考えられています。環境要因としてはウイルス、細菌、マイコプラズマなどの感染があげられます。また、軟骨の基質タンパク質およびII型コラーゲンやある種の糖ペプチドも関節炎を誘導することが知られています。ところが、米国で行われた慢性関節リウマチ患者を対象とした臨床試験では、ニワトリ由来II型コラーゲンの経口投与が、慢性関節リウマチの症状を改善するという結果が出ています(24,25)。これは、II型コラーゲンを経口投与することにより、炎症反応に関与しているヘルパーT細胞が免疫寛容(不応性)に陥るためであると考察されています。一方、その後の臨床試験ではII型コラーゲン投与は慢性関節リウマチに伴う諸症状を改善しないという結果も数多く報告されています(26-29)。これらの報告はあくまでもII型コラーゲンを薬として使用することを目的とした臨床試験の結果で、健康食品による効果ではありません。

・骨強度に対するゼラチンの作用
 コラーゲンまたはコラーゲンペプチド摂取が骨密度や骨強度に及ぼす影響を検討した報告は多くはありませんが、Tanakaらは、閉経後骨粗鬆症モデル動物(OVX)を用いてゼラチンの骨強度に対する効果を観察していま<す。即ち、OVXラットにゼラチン添加食(カゼイン10%+ゼラチン5%)を60日間摂取させ、対照群(カゼイン15%)と比較したところ、明らかにに大腿骨の破断強度が増加したと報告しています(30)。一方、Koyamaらは10%のカゼイン食のうち4%をゼラチンで置き換えた食餌により、正常マウスの大腿骨骨密度が増加することを報告しています(31)。私達も現在、本プロジェクトにおいて、低カルシウムで飼育した成熟雌性ラットを用いて、腰椎、大腿骨および脛骨骨密度に対するコラーゲンペプチド摂取の効果を検討しています(32)。

・ヒト骨粗鬆症に対するコラゲンペプチドの作用
 Adam らは、骨粗鬆症患者に骨の破壊(骨吸収)を抑えるカルシトニンという薬と同時にコラーゲンペプチドを投与すると、カルシトニン単独に比べて骨吸収の指標である尿中ピリジノリン排泄が低下することを確認しています(21)。ただ、ヒトの骨密度に対するコラーゲンペプチド摂取の効果に関しては殆ど科学的なデータがないため、今後さらに詳細に検討する必要があります。

 以上コラーゲンについて紹介しました。コラーゲンの摂取は、安全性については食経験からも大きな問題はないと考えられますが、機能性については科学的に十分に証明されていない面が多いため、今後さらに研究を進める必要があります。


引用文献

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